ALCALOIDI DERIVATI DA PIANTE ED ALTRI PRODOTTI NATURALI
YONDELIS
EV 1FL POLV 1MG
PHARMA MAR Srl
Descrizione prodotto
YONDELIS*EV 1FL POLV 1MG
Principio attivo
TRABECTEDINA
Forma farmaceutica
PREPARAZIONE INIETTABILE
ATC livello 3
ALCALOIDI DERIVATI DA PIANTE ED ALTRI PRODOTTI NATURALI
Tipo prodotto
FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO
Indicazioni terapeutiche
Yondelis è indicato nel trattamento dei pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato dopo il fallimento della terapia con antracicline e ifosfamide o che non sono idonei a ricevere tali agenti. I dati sull’efficacia si basano soprattutto su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma.
Yondelis, in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), è indicato per il trattamento di pazienti con recidiva di cancro ovarico platino–sensibile.
Composizione
Ogni flaconcino di polvere contiene 1 mg di trabectedina.
Un  ml di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina.
Eccipienti con effetti noti:
Ogni flaconcino di polvere contiene 8 mg di potassio e 0,4 g di saccarosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipienti
Saccarosio
Potassio diidrogeno fosfato
Acido fosforico (per l’aggiustamento del pH)
Potassio idrossido (per l’aggiustamento del pH)
Controindicazioni
– Ipersensibilità alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
– Infezione concomitante grave o non controllata
– Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)
– Combinazione con il vaccino della febbre gialla (vedere paragrafo 4.4)
Posologia
Yondelis deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia. Il suo uso deve essere limitato agli oncologi qualificati o ad altri professionisti del settore sanitario specializzati nella somministrazione di agenti citotossici.
Posologia
Per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli, la dose raccomandata è di 1,5 mg/m² di superficie corporea, somministrata in infusione endovenosa nell’arco di 24 ore con un intervallo di tre settimane tra un ciclo e l’altro.
Per il trattamento del cancro ovarico Yondelis va somministrato ogni tre settimane sotto forma di un’infusione di 3 ore ad un dosaggio di 1,1 mg/m², immediatamente dopo la somministrazione di PLD 30 mg/m². Onde ridurre al minimo il rischio di reazioni all’infusione della PLD, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Qualora non venga osservata alcuna reazione all’infusione, le successive infusioni di PLD possono essere somministrate nell’arco di 1 ora. (Per informazioni specifiche sulla somministrazione, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto [RCP] della PLD).
Tutti i pazienti devono ricevere corticosteroidi, per esempio 20 mg di desametasone per via endovenosa 30 minuti prima della PLD (in regime di associazione) o di Yondelis (in monoterapia), non solo come profilassi anti-emetica, ma anche perché sembra garantire effetti epatoprotettivi. È possibile la somministrazione di altri farmaci anti–emetici in caso di necessità.
Per consentire il trattamento con Yondelis sono richiesti i seguenti criteri:
– Conta assoluta dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count) ≥ 1.500/mm³
– Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
– Bilirubina ≤ al limite normale superiore (ULN, Upper Limit of Normal)
– Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (considerare gli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi o la gamma glutamil transeptidasi (GGT, Gamma glutamyl transpeptidase), qualora l’eventuale innalzamento possa essere di origine ossea).
– Albumina ≥ 25 g/l.
– Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
– Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (monoterapia), creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 mcmol/l) o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (terapia in associazione)
– Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN
– Emoglobina ≥ 9 g/dl
Questi stessi criteri devono essere sempre soddisfatti ogni volta prima di ripetere il trattamento. In caso contrario, si deve ritardare il trattamento anche di 3 settimane fino alla normalizzazione dei criteri.
Si deve eseguire un ulteriore monitoraggio dei parametri ematologici, bilirubina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi e CPK ogni settimana durante i primi due cicli di terapia e almeno una volta tra i trattamenti in cicli successivi.
Deve essere somministrata la stessa dose per tutti i cicli di trattamento, a condizione che non venga osservata tossicità di grado 3–4 e che il paziente soddisfi i criteri per il nuovo trattamento.
Aggiustamento della dose durante il trattamento
Prima di ripetere il trattamento, i pazienti devono soddisfare i requisiti definiti in precedenza. Qualora tra un ciclo e l’altro in qualsiasi momento si verificasse uno degli eventi seguenti, la dose deve essere ridotta di un livello, secondo la tabella 1 riportata di seguito, per i cicli successivi:
– Neutropenia < 500/mm³ che dura per più di 5 giorni oppure associata a febbre o infezione
– Trombocitopenia < 25.000/mm³
– Aumento della bilirubina > ULN e/o della fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN
– Aumento delle aminotransferasi (AST o ALT) > 2,5 x ULN (monoterapia) o > 5 x ULN (terapia in associazione), che non si sono ancora normalizzate dopo 21 giorni
– Eventuali altre reazioni avverse di grado 3 o 4 (come nausea, vomito, affaticamento)
Qualora una dose sia stata ridotta a causa di sintomi di tossicità, non si raccomanda l’aumento della dose nei cicli successivi. Se uno di questi fenomeni di tossicità riappare in uno dei cicli successivi in un paziente con evidenti benefici clinici, è possibile ridurre ulteriormente la dose (vedere di seguito). In caso di tossicità ematologica, si possono somministrare fattori stimolanti la colonia (CSF) secondo la prassi standard locale.
Tabella 1 Tabella per la modifica del dosaggio di Yondelis (in monoterapia per il sarcoma dei tessuti molli (STS, soft tissue sarcoma) o in associazione per il cancro ovarico) e della PLD

* Valori ricavati dai dati di laboratorio
Le seguenti reazioni sono state segnalate con una frequenza inferiore al 5% nel gruppo con somministrazione del farmaco in associazione, ma sono state riportate per la loro rilevanza clinica: infezione neutropenica (< 1%), sepsi neutropenica (< 1%), pancitopenia (1,8%), insufficienza del midollo osseo (1,5%), granulocitopenia (1,5%), disidratazione, insonnia, neuropatia sensoria periferica, sincope, disfunzione del ventricolo sinistro (< 1%), embolia polmonare (1,2%), edema polmonare (< 1%), tosse, epatotossicità (< 1%), aumento della gamma–glutamil transferasi, aumento della bilirubina coniugata, dolore muscoloscheletrico, mialgia, aumento della creatinina ematica, edema/edema periferico, reazioni al sito di inserimento del catetere.
Nel gruppo trattato con Yondelis+PLD, i pazienti non di razza bianca (principalmente asiatici) hanno presentato un’incidenza maggiore di reazioni avverse di grado 3 o 4 (96% vs 87%), e di reazioni avverse gravi (44% vs 23% di ogni grado) rispetto ai soggetti di razza bianca. Le differenze sono state osservate principalmente per quanto riguarda la neutropenia (93% vs 66%), l’anemia (37% vs 14%) e la trombocitopenia (41% vs 19%). Tuttavia, l’incidenza di complicazioni cliniche associate a tossicità ematologica, quali gravi infezioni o emorragie, oppure quelle ad esito fatale o che hanno richiesto la sospensione del trattamento è stata simile in entrambi i sottogruppi.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse più frequenti
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia:
La neutropenia rappresenta la più comune tossicità ematologica. Essa ha seguito uno schema prevedibile di rapida insorgenza e reversibilità, ed è stata raramente associata a febbre o infezione. Il livello minimo di neutropenia è stato osservato mediamente dopo 15 giorni e si è risolto entro una settimana. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha mostrato che si è verificata una neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 19% e l’8% dei cicli. In tale popolazione una neutropenia febbrile si è verificata nel 2% dei pazienti e in < 1% dei cicli.
Trombocitopenia:
Episodi di sanguinamento associati alla trombocitopenia si sono verificati in < 1% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia. L’analisi per ciclo eseguita in questi pazienti ha dimostrato che si è verificata una trombocitopenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e < 1% dei cicli.
Anemia:
Anemia si è verificata nel 93% e nel 94% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia e in associazione rispettivamente. Le percentuali dei pazienti anemici al basale erano rispettivamente del 46% e del 35%. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un’anemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente in circa il 3% e l’1% dei cicli.
Patologie epatobiliari
Aumento di AST/ALT:
Il tempo medio per raggiungere i valori di picco è stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT. La maggior parte dei valori è diminuita al grado 1 o si è risolta al giorno 14–15 (vedere paragrafo 4.4). L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un innalzamento di grado 3 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nel 12% e 20% dei cicli. L’innalzamento di grado 4 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nell’1% e 2% dei cicli. La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi è migliorata al grado 1 o ai livelli pre–ritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni. Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno gravi nel tempo.
Iperbilirubinemia:
La bilirubina ha raggiunto il picco circa una settimana dopo l’insorgenza e si è risolta circa due settimane dopo questa.
Test di funzionalità epatica a indicazione di una tossicità grave (secondo il criterio di Hy) e manifestazioni cliniche di gravi lesioni epatiche sono state non comuni, con un’incidenza inferiore all’1% di segni e sintomi individuali tra cui itterizia, epatomegalia o dolore al fegato. Mortalità in presenza di lesioni epatiche si è verificata in meno dell’1% dei pazienti con entrambi i regimi.
Altre reazioni avverse
Innalzamenti della CPK e rabdomiolisi : Innalzamenti della CPK di qualsiasi grado sono stati osservati nel 23–26% dei pazienti con entrambi i regimi. Aumenti della CPK in associazione con rabdomiolisi sono stati riportati in meno dell’1% dei pazienti.
Alopecia : Alopecia è stata riportata in circa il 3% dei pazienti trattati con il regime in monoterapia e, di questi, la maggioranza è stata un’alopecia di grado 1.
Esperienza post–marketing
Durante la sorveglianza post–marketing sono stati segnalati alcuni casi di stravaso di trabectedina con conseguente necrosi tissutale che ha richiesto debridement (asportazione del tessuto necrotico) (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sufficienti sulla somministrazione in corso di gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo di azione noto, la trabectedina potrebbe provocare gravi difetti congeniti se somministrata durante la gravidanza. La trabectedina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Qualora venisse utilizzata durante la gravidanza, la paziente dovrà essere informata del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3) e quindi monitorata con attenzione. Se la trabectedina viene utilizzata al termine della gravidanza, si devono monitorare attentamente le potenziali reazioni avverse nei nascituri.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi al trattamento, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un’eventuale inizio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Nel caso di un’eventuale inizio di gravidanza durante il trattamento deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica.
Allattamento
Non è noto se la trabectedina venga escreta nel latte umano. L’escrezione della trabectedina nel latte non è stata studiata negli animali. L’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento e nei 3 mesi successivi (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Gli uomini in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.4).
La trabectedina può avere effetti genotossici. Valutare l’eventuale conservazione di ovuli o sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Yondelis.
Una consulenza genetica viene anche raccomandata per tutti i pazienti che desiderano avere un bambino dopo la terapia.
Conservazione
Conservare in frigorifero (2° C – 8° C).
Per le condizioni di conservazione del medicinale, vedere paragrafo 6.3